バルサルタンの降圧剤論文問題で、東京慈恵会医科大学は7月30日、同大のJikei Heart Study（JHS）についての調査委員会の中間報告を発表し、会見に臨んだ調査委員会の橋本和弘委員長（同大医学科長）は、「ランセット論文は、既に科学論文としての価値がないといっても過言ではない」との認識を示して、謝罪した。

　その理由は二つ。一つは、ランセット誌に2007年に掲載された論文では、データ解析者からの、試験主体、資金提供者の独立などが明記され、「利益相反がない」としているにも関わらず、販売元のノバルティスファーマ社の元社員が、データ解析に参加。元社員が提供したとみられる図、表も論文に掲載され、同大の研究者はノバルティス社の社員であることを知りながら、名が伏せられていたことを問題視した。二つめとして、血圧データについて、カルテの記載と異なるものがある点を指摘。橋本氏は、「血圧の推移での二群間の有意差をなくすための可能性がある」とし、人為的操作がなされた可能性を述べた。

　主任研究者で、当時の同大内科学講座の望月正武教授（現、同大客員教授）が近く、JHSが掲載されたランセットに対して、論文の取り下げを申し出る予定。サブ解析の論文も撤回する方針。同大は、今回の調査で、元社員からの聞き取りも実施。望月氏らが統計の解析について「知識も能力もない」と否定したことから、「データの操作は元社員が実施した可能性が高い」との認識を示したが、元社員はデータの解析自体を否定しているという。

　報告書では、論文における情報開示などに問題があったことなどを理由に、「望月教授の責任は極めて重い」（橋本氏）としている一方、ノバルティス社の元社員が「虚偽の説明をしている」との認識を示して、同社員も指弾する報告書となっている。大学は再発防止に向け、今後、データマネジメントや統計解析部門を持つ、臨床研究センターを設置するほか、臨床研究や医学研究倫理教育の充実などに取り組む。

JHSの論文について「科学論文の価値がない」として謝罪した東京慈恵医科大の調査委員会の委員。

血圧が130mmHgに近づくように

　同大では、京都府立医科大学のバルサルタン臨床試験（Kyoto Heart Study）に疑義が生じたのを受けて、今年4月17日に、大学関係者に外部の弁護士ら3人を加えた計9人から成る調査委員会を立ち上げ、調査を続けてきた。主に、（1）論文執筆に用いられた「最終統計用データ」、（2）試験時の割付指示などを出すデータセンターから慈恵医大に送られた同大の保有データ2種（2002年9月の671人分、2005年9月の3081人分）、（3）患者カルテ485人分――の比較を実施した。JHSは、慈恵医大の本院および分院を含め、計17病院で実施された。

　また、望月氏らの同大の研究チームに加え、統計解析を担当したとされるノバルティス社の元社員からも、7月27日に聞き取りを実施した。元社員はJHSの論文において、ノバルティス社の社員でなく、大阪市立大学における肩書となっていた。

　現在までの調査で、血圧におけるデータの操作が判明した。同大は、初回登録時の血圧値について、「最終統計用データ」と「大学保有のデータ」について、カルテとの確認ができた671人分を比較したところ、収縮期の血圧値の不一致が86件（12.8％）見つかった。収縮期血圧が、いずれも10の位で値が増減され、130mmHgに近づくように操作されていた。会見した橋本氏は「データ操作の意味は不明」としながらも、「血圧が一致していた方が結論を導きやすい」「データ精度を挙げるための可能性もある」と述べた。

　学会保有データの3081人分について、「最終統計用データ」と比較したところ、バルサルタンの投与群と非投与群において、6カ月後と12カ月後の時点で、2群の血圧に有意差が生じたという。これについて、同大の調査委員会は、「有意差がないことが、その後のイベント発生を評価する上で重要な前提である点を考えると、有意差が出ないように値を操作した可能性が考えられる」としている。

EPの操作は否定

　同大は、心血管系疾患イベント等のエンドポイントについても検証。カルテが確認できた485人分のうち、「最終統計用のデータ」でエンドポイントの発生が記載された47件は、いずれもカルテへの記載があった。カルテにイベントと判断される可能性があったが、「最終統計用データ」でイベント採用されていなかった事例は、7件あった。いずれもエンドポイント委員会における不採用や報告漏れとみられ、イベントとして追加しても有意差が生まれないことから、同大は「エンドポイントについて、人為的な操作が行われたとは考えられない」としている。京都府立医大のKHS調査では、血圧の操作に加え、エンドポイントについて、バルサルタン投与群でエンドポイントに有意差が出る方向に操作された可能性があった（『詳報、京都府医大「降圧剤論文問題」報告書』を参照）。

大学介さず、データ入手？

　同大が、血圧における操作に加えて問題視したのはデータ管理。JHSでは本来、医師が登録したデータを「JHSデータマネジメントチーム」がまとめ、データセンターの役割を果たす神戸の会社に送る形式だった。神戸の会社の持つデータは、解析担当者とされるノバルティス社の元社員はアクセスできない体制を、計画段階では想定していた。

　ただ、同大は調査の結果として、「JHSデータマネジメントチーム」から、元社員にデータが送られた形跡がなかったことに加え、データは臨床に参加した医師ごとに、別々のIDでアクセスを管理していたことから、「操作されたデータの主治医はばらばら。元社員が神戸の会社から、直接データの提供を受けたと推測される」としている。また、ランセット誌に掲載された表や図は、「元社員から望月氏らに提供されたもの」（橋本氏）と主張している。この点について、元社員と神戸の会社は否定しているというが、橋本氏は「両者間でのデータのやり取りを示す手紙が残っている。両者が虚偽の説明をしている可能性が高い」との認識。神戸の会社は「実態はつかめないが、元社員の元同僚がやっている」（橋本氏）という。

　元社員は、JHSにおいて、エンドポイント委員会や運営委員会などにも参加して「事務局的な役割を積極的に果たしていた」（橋本氏）。論文に用いられた「最終統計用データ」については、「元社員が、2012年7月まで、われわれ（同大）に提供することを拒んでいた」（橋本氏）として、論文発表までに、大学側がデータ全体にアクセスできていなかったとの認識を示した。

調査委員長の橋本氏は、ノバルティス社の元社員について「虚偽を述べている」と、信用性に疑問を呈した。

元社員は、解析自体を否定

　同大は、7月27日に、約3時間弱にわたり、元社員への聞き取り調査を実施。元社員は、データ解析の担当者とみられていることについて、「自分が責任ある立場で、JHS論文のデータ解析をしたことはない。データは同大の医師が行った」と話し、図や表の提供も含めて否定した。血圧値データの人為的操作についても「思い当たることがなく、自分は関係していない」と話したという。同大は、元社員の説明に一貫性がなかったことに加え、「（同大の）多くの医師は、『データ解析は元社員が行った。自分たちには、データ解析の知識も能力もない』と述べている。元社員のデータ解析に関与していないという供述は虚偽であり、全体として信用できない」としている。

JHSは「最初から問題あった」

　この日会見した橋本氏は、望月氏ら大学関係者の責任を認めつつも、元社員のデータの可能性について「中心人物の約7、8人に加え、データ提供した医師にも話を聞き、データ操作できる環境になかった。消去法で考えた」「推定の域を出ないが、強く疑われる」などと述べ、元社員がデータ操作した可能性が高いとの認識を示した。ただ、同大の調査委員会で入手したデータはいずれも、データが変更できないようにするためのロックがされていなかったという。

　元社員が、JHSに「手伝い」程度の認識で参加していた可能性については、橋本氏は、サブ解析論文執筆のため、生データの提供を要請しても、資料等にまとめた形で送付してきたことや、委員会で元社員を「統計の責任者」とした文書が残っていることを根拠に挙げ、否定した。

　橋本氏は、論文の解析を元社員にほとんど任せたことについて、「便利だったので任せてしまった」「信頼してしまったということでは」と、同大の医師の不備を認め、「その点において、JHSは最初から問題だった」とも話した。望月氏が意図的にデータ操作した可能性については、橋本氏は「望月氏はパソコン自体、ほとんど触らない」とした。

　KHSと違ってエンドポイントの操作が認められなかったが、結論の影響について、橋本氏は「調査委員会が言うことでない。学会などで話し合ってもらえれば」と、明言を避けた。KHSでは、結論が否定される可能性に踏み込んでいる。刑事告訴などは「今のところ考えていない」とした。

望月氏が撤回の意向示すコメント

　望月氏は、会見へ出席しなかったが、「（JHSについて）重大な疑念を生じさせたことにより、患者様をはじめ、皆さまに多大なご心配とご迷惑をおかけしましたことを深くお詫び申し上げます」とするコメントを発表。コメント中では、「本研究については、研究統括責任者として、私が全ての責任を負うものであります。よって論文の撤回を申し得ることといたしました」としている。　同大は、今後も関連病院などにおいて、カルテなどを引き続き調査する見込み。ノバルティス社が、7月29日の会見で大学との共同調査の意向を示していることについては「まだこちらに話は来ていない。今後考える」とした。

　同大の調査では、2005年から2007年にかけて、ノバルティス社から望月教授の所属していた循環器内科に8400万円の奨学寄付金が提供されていることも判明したが、使用規定からの逸脱はなく「問題ない」（橋本氏）という。